Для нормальной жизнедеятельности малярийный паразит использует клеточный цитоскелет, перемонтируя его под свои нужды. Мутантный гемоглобин, вызывающий серповидноклеточную анемию, препятствует использованию актинового цитоскелета малярийным паразитом.
Последние 67 лет, с того самого момента, когда была открыта причина серповидноклеточной анемии, биологи и медики ломали голову над одной загадкой, связанной с этой генетической аномалией. Довольно быстро обнаружилось, что мутация, вызывающая серповидноклеточную анемию, повышает устойчивость к малярии — но невозможно было понять, как она это делает.
Если заменить в гемоглобине всего одну аминокислоту, то получающийся мутантный белок будет агрегировать, слипаться в эритроцитах. И если оба гена в клетке мутантны, то эритроцит приобретёт изогнутую форму, похожую на лунный месяц. Функционирует мутантный гемоглобин плохо: у человека появляются признаки кислородной недостаточности — развивается серповидноклеточная анемия. Однако такие мутации в гене гемоглобина присутствуют почти у 40% населения экваториальной Африки, и это не случайно: «анемичные» эритроциты каким-то образом защищают организм от малярии. Учёные из Гейдельбергского университета (Германия) в сотрудничестве с коллегами из Буркина-Фасо сравнили с помощью электронного микроскопа строение обычных эритроцитов, малярийных эритроцитов и малярийных эритроцитов с мутантным гемоглобином.
Как пишут исследователи в статье для журнала Science, им удалось выяснить причину того, почему малярийному плазмодию плохо живётся в серповидных эритроцитах. У нормальных красных кровяных клеток актиновые филаменты, элементы белкового скелета клетки, распределены под мембраной эритроцита. Эти очень короткие белковые нити позволяют одновременно поддерживать форму клетки и обеспечивают достаточную гибкость, чтобы протискиваться в крохотных и тесных капиллярах и отверстиях стенок сосудов. Но когда в клетку проникает малярийный паразит, он начинает использовать цитоскелет в своих целях. Из актиновых филаментов, протянутых под мембраной, плазмодий конструирует транспортную систему, с помощью которой отправляет наружу собственный белок адгезин. Этот адгезин, переброшенный на наружную сторону мембраны эритроцитов, делает клетки крови липкими. Эритроциты слипаются и оседают на стенках сосудов: это происходит, когда паразиту на очередном этапе жизненного цикла нужно выйти из кровотока. Процесс сопровождается множественными микрососудистыми воспалениями, характерными для малярии.
Но малярией человек болеет давно, и эволюция не стояла на месте. Оказалось, что в клетках с серповидноклеточной мутацией плазмодию трудно заставить цитоскелет работать на себя. Несмотря на все усилия плазмодия, актиновый «мост» не дотягивается до мембранных везикул с адгезином, предназначенным для транспорта наружу. При постройке актинового «моста» паразит делает из коротких актиновых филаментов длинные, и вот как раз эта дополнительная полимеризация актина невозможна в клетках с мутантным гемоглобином. Авторы работы полагают, что это связано с особенностями структурных превращений такого гемоглобина при связывании им кислорода.
Не обязательно иметь оба мутантных гена, на обеих хромосомах: даже одна копия «анемичного» гемоглобина будет портить жизнь малярийному плазмодию, а другая, нормальная копия будет давать обычный гемоглобин для нормального газообмена. Результаты учёных не только разрешают многолетнюю загадку, связанную с серповидноклеточной анемией, но и позволяют сфокусироваться на возможном уязвимом месте малярийного паразита. Если бы удалось определить, как именно плазмодий управляет цитоскелетом, и найти способ воспрепятствовать этому, можно было бы смело заявить о победе над малярией.
Загрузка...