Проблема взаимозаменяемости лекарственных средств (ЛС) в настоящее время обсуждается довольно активно на самых разных уровнях и в нашей стране, и за рубежом. Она имеет как чисто терапевтическую, так и довольно актуальную экономическую подоплеку. Следует отметить, что в нашей стране пока нет четкого определения взаимозаменяемых ЛС. Трактовка этого понятия очень сильно зависит от мнения разных специалистов и опыта применения ими ЛС. Совершенно разное отношение к этому термину может возникнуть при решении чисто терапевтических задач и задач, связанных с закупкой ЛС по государственным контрактам.
Тем не менее мы сконцентрируемся на некоторых конкретных аспектах проблемы взаимозаменяемости. С терапевтической точки зрения очевидно, что два разных ЛС (т.е. содержащих два разных действующих вещества) одной фармакологической группы могут заменять друг друга при условии, что они имеют, например, одинаковый механизм действия (скажем, блокада одних и тех же рецепторов) и что при необходимости будет проведена соответствующая корректировка доз и кратности приема. И в этом смысле эти два ЛС для врача будут взаимозаменяемы: сейчас нет в продаже одного, и он назначит другое. Это так называемая терапевтическая замена, но понятию взаимозаменяемости она не тождественна. В настоящее время этот термин касается замены оригинального ЛС на дженерик или замены одного дженерика на другой с тем же действующим веществом. В этом, по крайней мере, уже имеется определенная договоренность [9, 17, 18]. А вот какие оригинальные препараты и дженерики следует считать взаимозаменяемыми и какие проблемы стоят на пути решения этого вопроса, мы и обсудим в данной статье.
Проблема эквивалентности воспроизведенных ЛС (дженериков) стоит достаточно остро ввиду большого количества препаратов различных производителей на рынке. Этот вопрос является актуальным во всем мире, но в нашей стране в последние два десятилетия он приобрел особую значимость, поскольку мы оказались не готовы к огромному потоку ЛС. Наша регуляторная система, научная база и все понятия были адаптированы для рынка, страдающего от дефицита ЛС. Теперь же ситуация изменилась кардинально. Российский фармацевтический рынок насыщен большим количеством препаратов. По некоторым действующим веществам (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, диклофенак натрия, метамизол натрий, эналаприла малеат, ципрофлоксацина гидрохлорид и др.) еще 10 лет назад было зарегистрировано несколько сотен препаратов разных производителей (с учетом разных лекарственных форм и дозировок). Сейчас число соответствующих препаратов немного снизилось, но это проблему дженериков ни в коей мере не снимает.
В чем же заключается вопрос? Ведь избыток товара должен способствовать конкуренции, борьбе за клиента путем повышения качества продукции и снижения ее стоимости. И именно с этого места в дальнейшем в данной статье мы будем стараться избегать слова «товар», поскольку говорить будем о ЛС, т.е. о продукции, обладающей уникальными свойствами, для которой первоочередными критериями являются качество, эффективность и безопасность. Все же остальное является следствием – и цена препаратов, и здоровье, которое мы рискуем потерять, применяя ЛС, не удовлетворяющие современным требованиям.
Требования к ЛС
Начиная обсуждение подходов к оценке взаимозаменяемости ЛС, стоит привести выдержку из совместного заявления Международной фармацевтической федерации (FIP, www.fip.org) и Международной федерации фармацевтических производителей и ассоциаций (IFPMA, www.ifpma.org), принятого в 1999 г., в котором, в частности, говорится, что замена оригинального ЛС на воспроизведенное «должна проводиться только в том случае, когда имеется соответствие принятым международным стандартам, включая биоэквивалентность, с целью гарантирования качества всех препаратов на рынке» [16].
В этом же документе [16] указывается: «Все правительства должны предпринять шаги к обеспечению качества, безопасности и эффективности всех ЛС, доступных в соответствующих государствах, согласно принятым международным стандартам. Это относится как к оригинальным, так и к воспроизведенным ЛС, к частному и государственному секторам и к импортируемой и производимой на местном рынке продукции».
Таким образом, к любому ЛС предъявляются три требования: эффективность, безопасность и качество. Такой подход к оценке ЛС в настоящее время принят во всем мире, в т.ч. и в нашей стране.
Категории «эффективность» и «безопасность» относятся к медико-биологическим вопросам, а «качество» является чисто фармацевтической проблемой и отражает соответствие ЛС требованиям нормативной документации по показателям подлинности (т.е. идентичности содержимого упаковки), чистоты (по содержанию примесей) и количественного содержания действующего вещества (или веществ в случае комбинированного препарата). С обеспечением и контролем качества ЛС неразрывно связаны правила надлежащей производственной практики (GMP).
Оригинальные и воспроизведенные ЛС. Основные термины
При обсуждении вопросов взаимозаменяемости ЛС следует определиться с основными терминами. В Федеральном законе №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» дается следующее определение: оригинальное ЛС – ЛС, содержащее впервые полученную фармацевтическую субстанцию или новую комбинацию фармацевтических субстанций, эффективность и безопасность которых подтверждены результатами доклинических исследований ЛС и клинических исследований лекарственных препаратов [6]. В зарубежной литературе можно встретить соответствующие термины «innovator product», «branded product». В документах ВОЗ [18] «innovator pharmaceutical product» – это продукт, впервые разрешенный к применению на основе документации о его качестве, безопасности и эффективности.
Организация, разработавшая оригинальное ЛС, получает на него патентную защиту на длительный период (до 20 лет и более), позволяющую компенсировать высокие затраты на разработку средства и его продвижение на рынке, а также получить дополнительный доход. Оригинальные ЛС имеют высокую стоимость во время действия патентной защиты и более высокую стоимость по сравнению с дженериками после ее окончания.
Это обстоятельство вызывает постоянную критику. Утверждается, что декларируемые ведущими производителями расходы на разработку нового ЛС (т.е. новой молекулы) явно завышены, как неоправданно завышена и стоимость оригинальных средств после окончания действия патента.
Но не стоит забывать, что, во-первых, современные ЛС имеют более тонкие, направленные, избирательные механизмы действия, чем средства, например, из тех же фармакологических групп, но разработанные несколько десятилетий назад. Поэтому даже при современном скрининге активных веществ, позволяющем в ряде случаев существенно сократить время поиска новой активной молекулы, период поиска, умноженный на стоимость используемых современных высоких технологий, оборачивается существенными финансовыми затратами.
Во-вторых, мы не устанем повторять, что основным локомотивом развития фармацевтической отрасли являются производители инновационных ЛС. Следует помнить, что прибыль, получаемая при реализации оригинальных препаратов, направляется в конечном счете, на разработку инновационных ЛС.
Воспроизведенное ЛС – ЛС, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное ЛС, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального ЛС [6]. В отношении воспроизведенных ЛС применяют также термин «дженерик» или «генерик» (generic product).
Следует отметить, что в документах ВОЗ (www.who.int) в связи с различной трактовкой в разных странах термина «дженерики» рекомендуется использовать термин «мультиисточниковые лекарственные препараты» (multisource pharmaceutical products). ВОЗ определяет их как фармацевтически эквивалентные или фармацевтически альтернативные препараты, которые могут быть или не быть терапевтически эквивалентными [18]. Термин «мультиисточниковый», хоть и не очень благозвучный и не уживающийся в отечественной терминологии, но конкретизирует понимание того, что воспроизведенные ЛС производятся из фармацевтических субстанций и вспомогательных веществ, имеющих самое разное происхождение. То есть собираются, как конструктор, – из деталей разных производителей. Поскольку теоретически поставщики могут легко меняться, то это уже является поводом для критики со стороны производителей оригинальных ЛС. Действительно, такой подход в общем случае затрудняет обеспечение однородного качества, а также соответствия требованиям эффективности и безопасности.
В этом отношении интересно определение дженерика, которое дается в Директиве 2001/83/EC [11] Европейского парламента, определяющей требования к лекарственным средствам: генерический лекарственный препарат (generic medicinal product) означает лекарственный препарат, имеющий такой же качественный и количественный состав в отношении активной субстанции и ту же лекарственную форму, что и препарат сравнения, и биоэквивалентность которого была доказана путем проведения исследований биодоступности по отношению к препарату сравнения. То есть страны Евросоюза теоретически не допускают наличие на рынке дженериков с проблемами биоэквивалентности, хотя, конечно, это вовсе не исключает соответствующую проблему.
Согласно определению ВОЗ лекарственные препараты являются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции (субстанций) в одной и той же лекарственной форме, отвечают сопоставимым стандартам качества и предназначены для одного пути введения [18]. Аналогичное, но более конкретное и удобное с практической точки зрения определение дает FDA США (www.fda.gov): препараты считаются фармацевтически эквивалентными, если содержат (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) предназначены для одного пути введения и (5) соответствуют фармакопейным или другим применяемым стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности [9].
ВОЗ указывает, что лекарственные препараты являются фармацевтически альтернативными, если они содержат одинаковое количество одного и того же активного начала, но различаются по лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме (различные соли, эфиры). Фармацевтически альтернативные препараты предназначены для одного пути введения [18]. В определении фармацевтически альтернативных препаратов примерно такой же подход и у FDA [9].
Необходимо обратить внимание, что вплоть до настоящего времени в литературе, в интернете, в устной речи можно встретить достаточно вольное употребление терминов «синонимы ЛС», «аналоги лекарств», «заменители лекарств» и т.п. Мы хотим предостеречь специалистов от использования данной терминологии без четкого обозначения контекста, соответствующего вышеуказанным подходам.
Например, термин «синонимы ЛС» неправильно продолжают использовать по отношению к дженерикам. Это было бы хоть в некоторой степени оправданно, если бы не существовало проблемы терапевтической эквивалентности, взаимозаменяемости. Поэтому синонимами не могут быть разные торговые наименования препаратов. Но для субстанций это могут быть, например: метамизол натрий как международное непатентованное название (МНН) и анальгин как отечественное фармакопейное название, парацетамол как МНН и ацетаминофен как название, принятое в США (USAN).
Биоэквивалентность дженериков
Одинаковые действующее вещество, дозировка, лекарственная форма и путь введения «сближают» лекарственные препараты разных производителей, но это не означает, что эффективность дженериков будет также эквивалентна, т.к. разница в параметрах качества действующей субстанции (например, полиморфизм), в составе вспомогательных веществ и/или производственном процессе может привести к различиям в эффективности данных препаратов. Этот факт давно известен и обсуждается с середины прошлого столетия [1, 5, 8, 12].
В качестве небольшого отступления отметим, что довольно часто обсуждается вопрос влияния примесей на эффективность и безопасность дженериков. По этому поводу можно сказать, что при соблюдении норм чистоты, заложенных в единый государственный фармакопейный стандарт качества ЛС, вопрос влияния примесей в общем случае снимается. Другое дело, когда такого стандарта качества (т.е. Государственной фармакопеи) в полноценном виде фактически нет, а существующая нормативная документация производителей (ФСП и НД) весьма разнообразна. В этом случае вопрос о примесях так же, как и о других параметрах качества, остается открытым, что оказывает косвенное влияние на эффективность и безопасность препаратов.
Итак, в связи с неоднородностью дженериков возникло понятие биологической эквивалентности. Согласно документам ВОЗ, два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными, а их биодоступность с точки зрения максимальной концентрации в плазме крови (CMAX), времени достижения этой концентрации (TMAX) и площади под фармакокинетической кривой (AUC) после применения в одинаковой молярной дозе при одинаковых условиях сходна до такой степени, в которой их эффекты являются по существу одинаковыми [18]. Примерно такой же подход у Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA, www.ema.europa.eu) [10] и у FDA [9].
ВОЗ и FDA рекомендуют определять биоэквивалентность с использованием следующих испытаний in vivo и in vitro:
— сравнительные фармакокинетические испытания на людях (изучение концентрационного профиля ЛС или его метаболитов в биологических жидкостях);
— сравнительные фармакодинамические испытания на людях (изучение эффектов, вызываемых ЛС);
— сравнительные клинические испытания;
— сравнительные исследования in vitro (например, тест «растворение»).
Слово «сравнительные» означает, что все вышеперечисленные исследования проводятся путем сопоставления соответствующих параметров у испытуемого препарата и препарата сравнения.
ВОЗ публикует рекомендации [17] по выбору препарата сравнения для жизненно необходимых ЛС. Эти рекомендации включают, в частности, для каждого МНН торговое название оригинального лекарственного препарата, который рекомендуется использовать в качестве препарата сравнения при установлении взаимозаменяемости дженериков. При этом также приводятся соответствующие лекарственные формы и дозировки.
В США выбор препарата сравнения проводится на основе данных, представленных в так называемой Оранжевой книге [9], о которой мы будем говорить ниже. В ней также дается указание на конкретный лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, определенной дозировке и конкретного производителя. Препараты, которые можно использовать для сравнения с ними дженериков, имеют пометку в соответствующей графе. Имеется также отечественная документация [3], в которой приводятся указания по проведению фармакокинетических исследований и теста «растворение» для оценки биоэквивалентности ЛС.
Терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость
И наконец, самое важное понятие – терапевтическая эквивалентность. Важное, потому что ближе всего стоит к пониманию того, какие препараты могут быть взаимозаменяемы. Действительно, согласно определению ВОЗ, взаимозаменяемый лекарственный препарат – это препарат, который является терапевтически эквивалентным при сопоставлении с препаратом сравнения и на который препарат сравнения можно заменить в клинической практике [18]. Такая же позиция отражена и в документах FDA [9].
Мы также будем придерживаться подхода, при котором терапевтически эквивалентные препараты будут являться взаимозаменяемыми. Остается только решить вопрос: какие препараты считать терапевтически эквивалентными?
Критерии терапевтической эквивалентности
Начнем с определения ВОЗ: «два лекарственных препарата являются терапевтически эквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или являются фармацевтически альтернативными и после их применения в одной молярной дозе их эффективность и безопасность являются по существу одинаковыми, когда они применяются одним путем при условиях, описанных в инструкции» [18].
Теперь приведем определение терапевтической эквивалентности, которое дается FDA: «лекарственные препараты считаются терапевтически эквивалентными, только если они являются фармацевтически эквивалентными и имеют одинаковые клинические эффекты и профиль безопасности и когда они применяются при условиях, описанных в инструкции» [9]. То есть, в отличие от ВОЗ, FDA рассматривает в качестве терапевтических эквивалентов только фармацевтически эквивалентные препараты. Таким образом, с точки зрения FDA капсулы и таблетки, например, даже в одной дозе не будут терапевтически эквивалентны. Более того, FDA после общего определения довольно конкретно описывает все условия терапевтической эквивалентности.
1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.
2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными.
3. Препараты должны являться биоэквивалентными, т.е. должны соблюдаться условия:
— для них не известны существующие или отсутствуют потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, и они отвечают требованиям соответствующего стандарта при проведении испытаний in vitro или
— для них известны существующие или возможны потенциальные проблемы с биоэквивалентностью, но было показано, что они соответствуют требованиям подходящего стандарта биоэквивалентности.
4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.
5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями Надлежащей производственной практики (т.е. GMP).
FDA издает важный документ, имеющий официальное название «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations», которое можно перевести примерно как «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности» [9]. Коротко этот документ принято называть Оранжевой книгой.
Собственно, указанные выше подходы к оценке терапевтической эквивалентности препаратов конкретных производителей и отражены FDA в этом издании. Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что основная ценность Оранжевой книги FDA состоит в том, что она имеет электронную версию, причем обновляемую ежедневно.
Следует отметить, что в настоящее время в отечественной терминологии сложилась ситуация, когда под испытанием биоэквивалентности подразумевают только изучение концентрационного профиля лекарственного вещества, т.е. фармакокинетические исследования. И отечественные специалисты считают, что нельзя отождествлять биоэквивалентность и терапевтическую эквивалентность, поскольку последнюю можно подтвердить только путем проведения полноценных клинических исследований по протоколу. Зарубежная же документация подразумевает либо прямо указывает на тождественность данных понятий [9, 18]. Поэтому в Оранжевой книге FDA отметка о терапевтической эквивалентности может быть поставлена на основании положительного результата при изучении биоэквивалентности фармакокинетическим подходом. Самодостаточность таких исследований в большинстве случаев обусловлена тем, что концентрационный профиль лекарственного вещества в плазме крови соответствует таковому в месте действия.
Некоторые критерии терапевтической эквивалентности, применяемые FDA, мы также обсудим ниже. Но в целом считаем, что подход FDA к решению проблемы взаимозаменяемости лекарственных препаратов является вполне обоснованным и наиболее проработанным. Но с обязательным выполнением всех вышеуказанных условий. Подчеркнем, что коды терапевтической эквивалентности могут служить ориентиром в направлениях «эффективность» и «безопасность», если решена проблема в направлении «качество».
Терапевтическая эквивалентность и GMP
Устанавливая критерии терапевтической эквивалентности (т.е. взаимозаменяемости) лекарственных препаратов, FDA указывает на необходимость соответствия их производства требованиям GMP. Это, безусловно, очень важно. Действительно, если ЛС производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии. И это сказывается на всех параметрах препарата: на качестве, эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции вовсе не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности.
При этом надо понимать, что государственный контроль качества не решает проблему в целом, даже если это было бы возможно сделать для всех выпускаемых и импортируемых ЛС. Поэтому в настоящее время во всем мире и в нашей стране речь идет о смещении акцента с контроля качества ЛС на обеспечение качества. Ранее мы уже неоднократно указывали на то, что у производителя на выходе имеются качественные лекарства тогда, когда они получаются таковыми в процессе производства, а не потому, что хорошо отбраковываются некачественные. Следование такому принципу влечет за собой полное соответствие предприятия требованиям GMP (и даже больше), введение института уполномоченных лиц, привлечение к работе исключительно квалифицированного персонала, сокращение острейшего дефицита специалистов (технологов, аналитиков и др.) и многое др.
Здесь мы также добавим, что большую роль в обеспечении качества ЛС играют собственные ресурсы производителя в области научных исследований и разработок. И чем эти ресурсы более развиты и более тесно взаимодействуют с подразделениями производства, контроля и обеспечения качества, тем в большей степени можно быть уверенным в качестве соответствующей продукции.
Установление эквивалентности без проведения исследований
Исходная позиция такова, что если ЛС предназначено для системного применения (лекарственное вещество определяется в системном кровотоке), то необходимы фармакокинетические исследования биоэквивалентности. Если же действие препарата не обусловлено появлением активного вещества в системном кровотоке или его определить там затруднительно имеющимися аналитическими методами, то тогда необходимы фармакодинамические или даже полноценные клинические исследования [9, 18].
Но возникает вопрос о сравнении, например, инъекционных средств. Если это уже готовые растворы, являющиеся фармацевтически эквивалентными препаратами и предназначенные для внутривенного введения, то как установить их терапевтическую эквивалентность и надо ли это вообще делать?
Согласно ВОЗ [18], воспроизведенные ЛС могут считаться терапевтически эквивалентными без дополнительных исследований в следующих случаях.
1. Лекарственные препараты предназначены для парентерального (внутривенного, подкожного или внутримышечного) введения и представляют собой водные растворы одной и той же активной субстанции в той же молярной концентрации, а также содержат те же самые или подобные вспомогательные вещества в примерно одинаковых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (например, создающие буферную среду, а также консерванты и антиоксиданты) могут отличаться при следующем условии: если может быть продемонстрировано, что это не влияет на безопасность и/или эффективность лекарственного препарата.
2. Лекарственные препараты представляют собой растворы для перорального применения (например, сиропы, эликсиры, настойки), содержащие одно и то же действующее вещество в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. При этом пристальное внимание следует уделить рассмотрению тех вспомогательных веществ, которые влияют на всасывание и стабильность действующего вещества в желудочно-кишечном тракте.
3. Лекарственные препараты представляют собой порошки для приготовления растворов, и получаемые растворы должны соответствовать критериям, указанным в пунктах 1 или 2.
4. Лекарственные препараты являются газами.
5. Ушные и глазные лекарственные препараты, являющиеся водными растворами и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Определенные вспомогательные вещества (например, консерванты, вещества, создающие буферную среду, корректирующие осмотические свойства и вязкость) могут отличаться при условии, что их использование не должно повлиять на безопасность и/или эффективность препарата.
6. Лекарственные препараты для местного применения, являющиеся водными растворами и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же молярной концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях.
7. Лекарственные препараты, являющиеся водными растворами для использования в виде ингаляций в небулайзере или в качестве назальных спреев, предназначенные для применения с использованием, по существу, одинаковых устройств и содержащие одну и ту же активную субстанцию (субстанции) в одной и той же концентрации и, по существу, одни и те же вспомогательные вещества в сравнимых концентрациях. Лекарственные препараты могут содержать разные вспомогательные вещества при условии, что их использование не должно повлиять на безопасность и/или эффективность препаратов.
Таким образом, вышеуказанные ситуации снимают необходимость проведения соответствующих исследований. А отсутствие влияния отличающихся по составу вспомогательных веществ в указанных случаях заявитель, очевидно, должен продемонстрировать путем предоставления дополнительной информации. В целом же надо понимать, что гарантией терапевтической эквивалентности лекарственного препарата в описанных случаях будет соответствие его качества требованиям нормативной документации.
Отдельные проблемы, требующие внимания
При использовании ЛС, при их закупке по государственным контрактам хотелось бы иметь четкое руководство, в котором было бы прописано, какие препараты являются взаимозаменяемыми. Таким руководством мог бы быть аналог Оранжевой книги. Но при его формировании и при установлении соответствующих правил требуется учесть массу специфических моментов, кроме вышеописанных общих правил. Остановимся на некоторых частных проблемах.
МНН. Известно, что размещение заказа на поставку ЛС должно осуществляться по МНН [4]. Исключение составляют инсулины и циклоспорин, для которых это можно делать по торговым наименованиям. Но необходимо отметить, что МНН (или другое название, если МНН отсутствует) не может служить единственным ориентиром.
Во-первых, препараты с одним действующим веществом (МНН) могут различаться по другим характеристикам (дозировка, лекарственная форма, способ применения), что в общем случае исключает их взаимозаменяемость.
Во-вторых, при формальном подходе есть вероятность совершить ошибку, поскольку ВОЗ присваивает МНН (и это учтено в Государственном реестре ЛС РФ) обычно для кислот и оснований (если таковые существуют). Для солей, эфиров и других производных от основной структуры МНН могут быть присвоены только в том случае, если такие производные являются единственно возможным вариантом. Например, присвоено МНН для соли – метамизол натрий. И сделано это по той причине, что в виде кислоты метамизол не существует из-за неустойчивости, но это редкий случай. При принятии решения ошибка может заключаться в том, что для одного МНН реально могут существовать разные действующие вещества, например: ципрофлоксацин (в виде основания) и ципрофлоксацина гидрохлорид (соль), гидрокортизон (основная структура) и гидрокортизона ацетат (сложный эфир – производное от базовой структуры). Как мы указывали выше, препараты, содержащие разные соли и эфиры, являются фармацевтически альтернативными. Специалисты FDA такие препараты не считают терапевтически эквивалентными, и с этим необходимо согласиться, потому что в общем случае химические модификации действующих веществ преследуют цели изменения растворимости, стабильности, кристалличности, размеров частиц, биодоступности и др., что, в конечном счете, влияет на безопасность и эффективность препарата.
Замена лекарственной формы. Радикальная смена лекарственной формы может дать отрицательный эффект вообще. Например, ЛС для парентерального и перорального введения не эквивалентны и не взаимозаменяемы. Более того, пациент может быть без сознания, и ему требуются инъекции. Может требоваться препарат для ректального введения ввиду того, что пациент не может глотать. Препараты для местного и системного применения, даже если они применяются для лечения одной патологии, имеют совершенно разную эффективность (системные эффективнее).
Известно, что ЛС, имеющие разные пути введения, вообще могут применяться по разным показаниям. Хрестоматийный пример – фенотерол. Препарат Беротек, раствор или аэрозоль для ингаляций – бронходилататор (например, для купирования приступов бронхиальной астмы), а Партусистен, таблетки или концентрат для инфузий – токолитик (предотвращение преждевременных родов).
Здесь также необходимо отметить, что количество единиц лекарственной формы в упаковке тоже может иметь значение. Например, противозачаточные таблетки. В одной упаковке – 21 таблетка. В другой – 28 таблеток, из которых 7 – плацебо. FDA такие препараты не считает терапевтическими эквивалентами.
Фармацевтически альтернативными препаратами являются порошки для инъекций, подлежащие растворению, концентрированные растворы для инъекций, подлежащие разведению, и готовые растворы для инъекций, не требующие подобных предварительных манипуляций. Такие препараты, согласно FDA, также не являются терапевтически эквивалентными.
Комбинированные препараты. Проблемой является замена комбинированного препарата на монопрепараты, содержащие те же действующие вещества и в тех же дозировках, что и в комбинации. Например, в «Обзоре практики рассмотрения жалоб на действия (бездействие) заказчика, уполномоченного органа, специализированной организации, аукционной комиссии при проведении торгов в сфере здравоохранения в соответствии с положениями Федерального закона от 21 июля 2005 г. №94-ФЗ» (подготовлен Управлением контроля размещения государственного заказа ФАС России, июль 2011 г.) указано, что «при порядке формирования Заказчиком лотов на закупку антивирусных препаратов: комбинированных и монопрепаратов, предназначенных для лечения лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита человека, необходимо учитывать, что комбинированные и монопрепараты в той же комбинации в виде 2 или 3 таблеток являются взаимозаменяемыми» [2]. Если принять, что это допустимо, то решение этой проблемы должно быть конкретным, т.е. приниматься для каждого препарата на основе научных данных с учетом вышеуказанных критериев терапевтической эквивалентности.
Dura lex…
Деятельность, связанная с ЛС, регулируется законодательно. Это касается в т.ч. и закупок ЛС по государственным контрактам. Например, согласно Федеральному закону №94-ФЗ (ч. 3.1 ст. 34), «Документация об аукционе не может содержать указание на знаки обслуживания, фирменные наименования, патенты, полезные модели, промышленные образцы, наименование места происхождения товара или наименование производителя, а также требования к товару, информации, работам, услугам, если такие требования влекут за собой ограничение количества участников размещения заказа» [7].
Но, как отмечают специалисты компании «Гарант» [2], «при этом необходимо помнить, что целью размещения заказа является удовлетворение потребностей заказчика (ст. 3 Закона №94-ФЗ). Как отмечали в связи с этим суды, в зависимости от своих потребностей заказчик должен установить конкретные требования к качеству, к функциональным характеристикам (потребительским свойствам) товара, к размерам, упаковке, т.е. потребности заказчика являются определяющим фактором при установлении им соответствующих требований (постановление ФАС Западно-Сибирского округа от 07.09.2010 по делу №А03-2442/2010)». А вопрос правомерности указания конкретных требований к лекарственному препарату, по нашему мнению, должен решаться с учетом медицинских аспектов, которые рассмотрены выше.
Известна, например, ситуация, сложившаяся в 2010 г. при закупке препарата золедроновой кислоты. При размещении заказа Министерство обороны РФ конкретизировало лекарственную форму и концентрацию препарата таким образом, что это фактически указывало на препарат конкретного производителя – раствор для инфузий 5 мг/100 мл выпускается только под названием Акласта и производится компанией Novartis. В данном случае ФАС было принято решение о нарушении, которое ограничивает количество участников размещения заказов, и заказчику было выдано соответствующее предписание. Решение ФАС было обжаловано Минобороны в арбитражном суде двух инстанций, но оставлено в силе. Возражений со стороны производителя ЛС в данном случае не поступило, т.е. он согласился с тем, что лиофилизат или концентрат для приготовления раствора для инфузий, которые также доступны на рынке, в данном случае будут эквивалентной заменой готовому раствору, хотя, согласно требованиям FDA, это не так.
А вот другая, казалось бы, аналогичная ситуация, по которой в итоге было принято иное решение. В 2010 г. Курганская областная клиническая больница разместила заказ на приобретение препарата, содержащего доцетаксел. При этом в аукционную документацию были включены дополнительные требования: 1) концентрат для приготовления раствора для инфузий 20 мг, объем наполнения флакона 24,4 мг/0,61 мл в комплекте с растворителем 1,98 мл во флаконе №1; 2) концентрат для приготовления раствора для инфузий 80 мг, объем наполнения флакона 94,4 мг/2,36 мл в комплекте с растворителем 7,33 мл во флаконе №1. Такая детализация, по сути, опять указывала на конкретный препарат – Таксотер. Причем заказчик этого и не скрывал: согласно закону №94-ФЗ, в аукционной документации он указал не только МНН, но и торговое название с обязательными словами «или эквивалент». ФАС тем не менее было усмотрено нарушение, поскольку эквивалента с такой формой выпуска фактически нет на рынке, но есть другие препараты, которые могли бы быть заменой. Однако при рассмотрении дела в арбитражном суде решение ФАС было признано недействительным.
Совершенно неожиданный поворот, который даже специалисту, на первый взгляд, кажется странным. Но научное обоснование, на которое ориентировался суд, было следующим. Цитата: «… оспариваемое решение УФАС по Курганской области является незаконным в связи со следующим: заинтересованным лицом не учтено, что указанное в документации об аукционе требование к объёму наполнения флакона — 24,4 мг/0,61 мл и 94,4 мг/2,36 мл является единственно возможным наполнением для обеспечения эффективного применения препарата, необходимого Заказчику, который полагает, что именно такое наполнение обеспечивает надлежащую дозировку с учетом адгезии (оседание на стенках сосуда) препарата и позволяет компенсировать потери жидкости при приготовлении предварительно смешанного раствора, считает, что избыток препарата во флаконе гарантирует после разведения его содержимого нужную дозу 20 мг, указанную на этикетке флакона. Иное наполнение флакона в результате адгезии приведет к действительной дозировке, которая будет ниже необходимой, в результате при применении препарата терапевтического эффекта не будет.
Это же касается и концентрата для приготовления инфузий 80 мг. Настаивает, что только объем наполнения флакона, поставляемого Заявителем и указанный в документации об аукционе (24,4 мг/0,61 мл и 94,4 мг/2,36 мл), позволяет обеспечить точную дозировку без дополнительных измерений, в то время как флакон иного объема создает значительный риск ошибочной дозировки. Таким образом, указание в документации об аукционе на объем наполнения флакона в действительности имело целью обеспечить поставку препарата в том виде, в котором возможно обеспечить его эффективное применение при лечении пациентов с раковыми заболеваниями, данное обстоятельство не было учтено УФАС по Курганской области при вынесении оспариваемого Решения.». [2]
Приведенные примеры еще раз указывают на то, что даже при наличии неких общих ориентиров каждый конкретный случай требует отдельного рассмотрения. К решению данной проблемы может приблизить некий аналог Оранжевой книги, в котором можно указать, что один препарат не имеет взаимозаменяемых препаратов, а другой имеет. Но при этом следует понимать, что это огромная работа. Фактически это научный труд, основанный на доказательствах.
Заключение
При рассмотрении вопросов взаимозаменяемости ЛС следует исходить из того, что воспроизведенные ЛС, содержащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит, не являются взаимозаменяемыми. Их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого препарата каждого производителя. Эти доказательства должны строиться на научно обоснованных данных, а принятие конкретного решения о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой и может основываться на информации, представленной в соответствующем руководстве.
Еще раз обращаем внимание на тот факт, что при нерешенном вопросе в отношении качества выпускаемых ЛС, в т.ч. в отношении Государственной фармакопеи, принятие решений, связанных с взаимозаменяемостью препаратов, остается затруднительным.
Литература
1. Биологическая доступность лекарственных средств: принципы и проблемы. Докл. Науч. группы ВОЗ №536. – Женева: ВОЗ, 1975.
2. ГАРАНТ ЭКСПЕРТ: ГАРАНТ-Максимум (электронный ресурс).
3. Оценка биоэквивалентности лекарственных средств. Методические указания. – М.: ФГУ НЦ ЭСМП, 2008.
4. Письмо Минэкономразвития России, Минздравсоцразвития России и Федеральной антимонопольной службы РФ от 31.10.2007 №16811-АП/Д04, 8035-ВС и /ИА/20555.
5. Тенцова А.И., Ажгихин И.С. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. — М.: Медицина, 1974. – 336 с.
6. Федеральный закон № 61-ФЗ от 12 апреля 2010 г. «Об обращении лекарственных средств».
7. Федеральный закон № 94-ФЗ от 21 июля 2005 г. «О размещении заказов на поставки товаров, выполнение работ, оказание услуг для государственных и муниципальных нужд».
8. Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармакокинетика. – М.: Медицина, 1985. – 464 с.
9. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 31st ed., FDA, 2011.
10. CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1/ Corr.: Guideline on the Investigation of Bioequivalence, EMA, 2010.
11. Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community Code Relating to Medicinal Products for Human Use.
12. Generic Prescribing in Epilepsy. Is it Safe? P. Crawford, W. Hall, B. Chappell et al., Seizure 1996; 5: 1-5.
13. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q(R1). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S(R2). – Geneva: ICH, 2002.
15. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E(R1). – Geneva: ICH, 2002.
16. Joint Statement between The International Pharmaceutical Federation (FIP) and the International Federation of Pharmaceutical Manufacturers Associations (IFPMA): Ensuring Quality and Safety of Medicinal Products to Protect the Patient. – Barcelona: FIP, IFPMA, 1999.
17. WHO Technical Report Series, No. 902, 2002. Annex 11: Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products for Equivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products.
18. WHO Technical Report Series, No. 937, 2006. Annex 7: Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability.
Загрузка...