Две исследовательские группы из США независимо друг от друга получили новую детальную информацию о строении белка вируса гриппа, который является ключевой молекулярной мишенью для противовирусных препаратов. Оба исследования проливают дополнительный свет на работу молекулярной машины, с помощью которой вирус инфицирует клетки.
Попадая в живую клетку, вирус обычно оказывается в особых отделениях – эндосомах (endosomes), однако для распространения инфекции необходимо, чтобы вирус смог передать свою генетическую информацию клетке. За этот процесс отвечает активируемый рН белок M2, который покрывает внешнюю мембрану вируса. При значении уровня pH 6 открывающиеся поры в тетрамерном белке позволяют ионам водорода из клетки мигрировать внутрь оболочки вируса.
Белок M2 представляет собой ключевую молекулярную мишень для разработки протиprotein is a key target in anti-flu drug development. (Рисунок из Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1191714)
Исследователи из обеих групп использовали спектроскопию ЯМР твердого тела для изучения строения белка M2 и установления механизма переносов протонов от клетки к вирусу; обе исследовательские группы показали, что главную роль в организации функционирования поры играет остаток гистидина. Исследователи из группы Мея Хонга (Mei Hong) из Университета Айовы сосредоточились на небольшом по размеру сегменте белка, содержащим критически важные для «работы» вируса остатки гистидина [1], а Хуан-Сянь Жу (Huan-Xiang Zhou) из Университета Флориды с коллегами изучил больший по размеру участок белка, использовав компьютерные симуляции для уточнения механизма переноса протона [2].
Жу и Хонг заявляют, что между результатами их работы нет существенных разногласий, оба исследования предлагают челночную модель переноса ионов водорода внутрь вируса, основанную на быстром протонировании и депротонировании гистидиновых остатков. Однако, в соответствии с заявлениями Жу, предложенный Хонгом механизм не учитывает основной компонент молекулярной машины по передаче протонов вирусу – остаток триптофана.
Жу подчеркивает, что конкурирующая исследовательская группа предлагает следующий механизм – взаимодействие протона с гистидиновым остатком и быстрое его высвобождение уже в теле вируса. Жу полагает, что триптофановый остаток играет весьма важную роль в миграции протонов, и исключение этого аминокислотного остатка из общего механизма является слишком большим упрощением. В модели, предложенной Жу, протон переносится от воды к остатку гистидина при участии остатка триптофана и еще одной молекулы воды.
Хонг допускает, что использование квантово-химических расчетов может дать больше информации о механизме, чем использованные в работе ее исследовательской группы экспериментальных подходов, однако уверяет, что не во всем согласна с выводами Жу, замечая, что более склонна доверять непосредственно полученным экспериментальным результатам, не исключая, однако, то, что проведет экспериментальное исследования взаимодействия остатка гистидина с остаткам триптофана.
Джейсон Шнелл (Jason Schnell) из Оксфорда отмечает, что белок M2 представляет собой особенно сложный объект для исследования, и поэтому он высоко оценивает результаты, полученные в обеих исследовательских группах, хотя и подчеркивает, что в каждой из работ ему понравилось что-то свое (экспериментальная техника биохимиков из Айовы и теоретический подход, предложенный учеными из Флориды). По словам Шнелла, наиболее оптимальным развитием исследования была бы совместная работа двух групп, которая позволила бы в конечном итоге докопаться до истины.
TВ любом случае результаты нового исследования позволяют утверждать, что блокировка гистидиновых остатков, участвующих в процессе переноса протона, может послужить разработке новых эффективных противогриппозных препаратов, которые смогут бороться со штаммами, выработавшими резистентность к старым лекарствам. Химики из Оттавы уже начали скрининг потенциальных лекарственных средств против гриппа, и этот скрининг основан на механизме, предложенным Жу.
Источники: [1] Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1191714, [2] Science, 2010, DOI: 10.1126/science.1191750
Загрузка...