Примерно у 50% пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга по поводу лечения лейкемии, развивается реакция «трансплантат-против хозяина» – состояние, при котором донорские иммунные клетки атакуют организм реципиента. При этом, как правило, страдают такие органы, как кожа, печень и кишечник.
Исследователи Вашингтонского университета, работающие под руководством профессора Джона Диперсио (John F. DiPersio), предложили метод «отвлечения» иммунных клеток от жизненноважных органов. Это не только защищает здоровые ткани от повреждений, но и направляет большее количество лимфоцитов на борьбу с их истинными врагами – опухолевыми клетками, усиливая так называемый эффект «трансплантат-против-лейкемии».
В экспериментах на мышах авторы продемонстрировали, что удаление или блокирование особого белка – рецептора к гамма-интерферону – на донорских Т-лимфоцитах лишает их способности мигрировать в важные органы, в особенности в желудочно-кишечный тракт, полностью сохраняя их цитотоксическую активность в отношении злокачественных клеток.
По словам исследователей, кишечная форма реакции «трансплантат-против-хозяина» является основной причиной гибели пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга. Человек может пережить кожную форму этой реакции, тогда как кишечная форма проявляется стойким поносом и сопровождается тяжелыми инфекционными осложнениями, вызываемыми проникающими в кровь кишечными бактериями.
Роль гамма-интерферона, рецептора к нему и компонентов запускаемого ими сигнального механизма в воспалении известна давно, однако об их вовлеченности в реакцию «трансплантат-против хозяина» стали говорить совсем недавно. Этот каскад начинается с того, что интерферон-гамма активирует соответствующий рецептор, который, в свою очередь, активирует молекулы, известные как JAK-киназы. После этого происходит активация белков STAT и CXCR3. Последний опосредует перемещение донорских Т-лимфоцитов в пищеварительный тракт и другие органы-мишени.
Так как устранение рецептора к гамма-интерферону отвлекало донорские Т-клетки от жизненноважных органов, исследователи решили проверить, можно ли добиться этого же эффекта посредством ингибирования сигнальных молекул, расположенных на нижних уровнях сигнального каскада. Дальнейшие эксперименты показали, что нейтрализация CXCR3 также подавляет реакцию «трансплантат-против хозяина», однако не полностью.
В настоящее время авторы занимаются поиском молекулярных мишеней, отличных от известных компонентов опосредуемого рецептором к гамма-интерферону сигнальный механизма (JAK-киназ, STAT и CXCR3), воздействие на которые блокировало бы перемещение Т-лимфоцитов в жизненно важные органы.
Загрузка...