Россия пойдет по европейскому пути

Состояние и практика внедрения GMP в российском секторе фармпроизводства

«Избегать дефектов,
а не обнаруживать их в готовой продукции».
Основной принцип GMP
«GMP: Give More Paper [1]».
Основной принцип псевдо-GMP

При подготовке этого обзора мы ставили перед собой две цели. Во-первых, суммировать информацию о том, как в реальности обстоят дела с переходом на «надлежащую производственную практику» в отечественном фармпроме, и какие регуляторные документы заставляют фармпроизводителей изыскивать немалые финансовые средства на внедрение стандартов GMP, подготовку кадров соответствующей квалификации и — фактически главное — настойчиво и неуклонно внедрять в умы всех, работающих на современном фармпроизводстве, идеологию «надлежащей практики» одновременно с мыслью о том, что GMP— это всерьез и надолго. Во-вторых, мы подробно побеседовали с руководителями некоторых отечественных фармкомпаний, уже получивших опыт работы по стандартам GMP в полном объеме или находящихся на определенном этапе перехода на эти стандарты. Участники отрасли позволили нам понять многое из того, что часто остается «за кадром» при обсуждении темы «джи-эм-пизации» производства.

Суть GMP [2] достаточно проста:

• делать все как положено (согласно нормативной документации);
• не допускать загрязнений;
• использовать только хорошие материалы;
• применять оборудование и процессы, обеспечивающие выпуск продукции в четком соответствии с заданными требованиями.

Для Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) правила GMP являются неотъемлемым условием «Системы удостоверения качества фармацевтических препаратов», функционирующей с 1992 г. Для присоединения к этой международной системе страна должна обладать следующими признаками:

• Наличие государственной регистрации лекарственных средств;

• Регулярное государственное инспектирование фармацевтических предприятий;

• Соответствие действующих производств требованиям GMP.

В настоящее время к системе присоединились 140 стран. Россия не входит в их число — и этому есть закономерное объяснение. В России сейчас лишь 10% из почти 1100 предприятий оборудованы в соответствии со стандартами GMP полностью, 40% —частично, а 50% предприятий не соответствуют стандартам «Надлежащей производственной практики».

Для сравнения приведем характеристики нормативной документации по GMP в странах Евросоюза, США и России (табл. 1).

Таблица 1. Система документов по GMP в различных странах

Статус документа	Название документа
	США	ЕС	Россия
Обязательный, в ранге закона	21 CFR (Code of Federal Regulations) — Part 211 “Current Good Manufacturing Practice for Finished Pharmaceuticals” (GMP)[3]	Директива 2003/94 ЕС, устанавливающая принципы и правила GMP	Отсутствует. Существует проект технического регламента «Основные требования к производству и контролю качества ЛС»
Обязательный, утвержденный ведомством (комиссией)	Руководства  FDA[4], федеральные стандарты	Правила GMP ЕС	Отсутствует как категория документа
Рекомендательный, утвержденный государственным органом	Национальные стандарты, стандарты ИСО	Стандарты ИСО, ЕН и др., документы PIC [5]	ГОСТ Р 52249 «Правила производства и контроля качества ЛС», др. национальные стандарты, стандарты ИСО и ЕН
Рекомендации профессиональных обществ и пр. (ISPE[6], PDA [7], IEST [8]и т.д.)	Рекомендации и руководства ISPE, PDA, IEST и др.	Рекомендации и руководства ISPE, PDA, IEST и др.	Рекомендации и руководства ISPE, PDA, IEST и др.

Источник: А.Е.Федотов, президент АСИНКОМ, председатель ТК 458,

генеральный директор ООО «Инвар-проект»

В России сейчас действует ГОСТ Р 52249 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств», который носит рекомендательный характер. Однако к 1 января 2014 г. в России в ранг обязательного и законодательно утвержденного стандарта будет введен стандарт GMP, который позволит России претендовать на членство в «Системе удостоверения качества фармацевтических препаратов» ВОЗ. Одним из потенциальных преимуществ наличия сертификата GMP для любой локальной компании является возможность выхода на новые рынки, в т.ч. на рынки стран Евросоюза.

Возникает вопрос: а что же будет с предприятиями, которые к указанной дате не успеют осуществить переоборудование производства или построить новые производственные площадки в соответствии с GMP? Принимая во внимание радикальные решения правительства, наблюдаемые в последнее время применительно к фарммедсектору, ответ вполне предсказуем: вероятнее всего, такие предприятия прекратят производство лекарственных средств.

В первую очередь, в категорию риска закрытия из-за несоответствия стандартам GMP в 2014 г. попадают небольшие отечественные предприятия, выпускающие узкую ассортиментную линейку, представленную преимущественно лекарственными средствами под международными непатентованными наименованиями (МНН) с низкой отпускной ценой. Поскольку потребителями таких лекарств являются социально наименее защищенные слои населения, для государства подобный поворот ситуации может представлять серьезную проблему. Вместе с тем, существует шанс избежать этой проблемы с высокой степенью вероятности.

В 2010 г. была принята Федеральная целевая программа (ФЦП) «Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 г.», которая призвана стимулировать переход фармацевтической промышленности России на инновационную модель развития. В рамках ФЦП «Фарма—2020» в перечень основных мероприятий включено стимулирование обязательного перехода отечественных фармпредприятий на стандарты GMP не позднее 2014 г. Это процесс подразумевает поддержку переоснащения подобных социально значимых производств в соответствии со стандартами GMP. Поддержка будет реализована в форме прямых компенсаций затрат предприятий государством; будут также использованы некоторые другие схемы, позволяющие минимизировать финансовые затраты. На эту статью расходов по ФЦП до 2020 г. планируется выделить 36 млрд RUB.

В рамках перехода фармотрасли на правила работы по международным стандартам GMP необходимо профинансировать строительство около 200 тыс. кв. метров помещений для производства стерильной и нестерильной продукции.

Основные затраты, связанные с переходом на стандарты GMP, включают в себя расходы на

•  технологическое оборудование;

• чистые или контролируемые помещения (при производстве нестерильных ЛС чистые помещения не обязательны);

• не контролируемые по чистоте помещения;

• здание (стоимость здания при новом строительстве или стоимость реконструкции существующего здания);

• инфраструктуру (инженерные коммуникации, энергетическое хозяйство, мероприятия по охране окружающей среды, благоустройство территории и пр.);

• проект производства, испытания (аттестация, валидация) оборудования и процессов.

Еще одним проектом ФЦП «Фарма—2020» является разработка новых и модификация существующих образовательных программ для обеспечения фармацевтической промышленности кадрами нового типа, способными поддержать переход отрасли на функционирование в соответствии со стандартами GMP. В настоящее время лишь два специализированных вуза (в Курске и С.-Петербурге) из 48 вузов, имеющих лицензию на подготовку кадров по специальности «Фармация», выпускают инженеров химико-технологического профиля. По расчетам экспертов, необходимо инициировать процесс подготовки и переподготовки более 10 000 чел., занятых на разных этапах создания фармацевтической продукции, из них 2000 — это специалисты в области GMP.

Итак, мы суммировали информацию из открытых источников, а теперь попытаемся понять и прочувствовать реальную обстановку, в которой приходится ежедневно работать компаниям, уже перешедшим на стандарты GMP.

В качестве одного из наиболее показательных примеров отечественного предприятия, успешно работающего по GMP, нами была выбрана фармкомпанияСотекс.

Для справки: компания Сотекс имеет производственное предприятие, изначально построенное в соответствии с требованиями GMP и запущенное в эксплуатацию в 2005 г. На первом этапе работы предприятия технологические процессы GMP«обкатывались» на производстве дженериков. В дальнейшем компания получила возможность привлечь контракты на производство по лицензии препаратов ряда иностранных компаний, в частности Nycomed,Sanofi-Aventis, Pierre Fabre, Bayer, Lek (сейчас Sandoz, входит в структуру компании Novartis), Croma Pharma. Перенос производства препаратов указанных компаний на площадку Сотекса, а также ежегодные аудиты качества со стороны партнеров по лицензионному производству подтверждают высокие стандарты производственных процессов российского фармпредприятия. В 2007 г.Сотекс запустил производство собственных брендов.

Ответить на наши вопросы согласился генеральный директор компании СотексВиталий Смердов. Эти вопросы взялись не из воздуха: их достаточно часто поднимают для обсуждения «стейкхолдеры» фармрынка, не имеющие непосредственного отношения к производству.

INPHARMACIA: Какова в реальности нормативная среда работы российских фармпредприятий, перешедших на GMP? Существует ли специфические российские стандарты GMP?

В. Смердов: В России сегодня действуют несколько документов, которые определяют правила надлежащей производственной практики. Все они носят рекомендательный характер. Среди них — ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» и «Руководство по надлежащей производственной практике лекарственных средств для человека». Фактически эти документы являются переводом европейских требований GMP, хотя между ними имеется существенная разница в определении одних и тех же терминов. Кроме того, существует официально не отмененный ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств GMP». Этот отраслевой стандарт утвержденМинздравом РФ еще в 1998 г.

Недавно Минпромторг России разработал проект постановления Правительства РФ «Об утверждении Правил организации производства и контроля качества лекарственных средств». Но пока этот документ в силу не вступил.

Таким образом, в России не существует обязательного к применению документа, регулирующего правила производства в соответствии со стандартами GMP. А имеющиеся документы различаются терминологически и создают трудности для тех предприятий, которые ориентируются на них в своей производственной деятельности.

Кроме того, многие участники рынка путают стандарты GMP и ISO. Принципиальная разница между ними заключается в том, что ISO регламентирует стандарты качества МЕНЕДЖМЕНТА, а GMP — стандарты качества ПРОИЗВОДСТВА ФАРМПРОДУКЦИИ.

Сегодня процессы интеграции и кооперации с предприятиями стран ЕС идут достаточно быстро, а требования, предъявляемые к производству лекарственных средств, по существу, одинаковы. Поэтому, на наш взгляд, разумнее было бы не издавать российские правила GMP, а принять европейские, обеспечив их качественный перевод, как это сделали в Украине. Сертификация в соответствии со стандартами GMP EU даст российским предприятиям возможность экспортировать продукцию на зарубежные рынки.

INPH: Какие шаги предприятие должно предпринять для перехода на GMP? Какие аспекты нужно учесть помимо мобилизации финансовых средств?

В.С.: С нашей точки зрения, в основе переоборудования или строительства производства в соответствии с GMP должна лежать бизнес-идея, понимание, какие продукты будут производиться на предприятии после его запуска.

Российские фармпредприятия находятся на разных стадиях готовности к введению стандартов GMP: одни имеют здания, построенные в середине прошлого века, и устаревшее оборудование; другие построены «с нуля» с учетом требований GMP. Естественно, пути к GMP и затраты ресурсов и времени будут для этих предприятий разными.

Разумеется, необходимо тщательно просчитывать проекты внедрения GMP, поскольку это связано с весьма существенными инвестициями. Для каких-то предприятий переход на GMP будет экономически нецелесообразным, и они, скорее всего, закроются. Для остальных переход будет связан с приведением существующих производственных процессов к требованиям документа, который Россия примет законодательно в качестве стандарта GMP. Необходимо заметить, что объем инвестиций в модернизацию производственных предприятий в соответствии с GMP существенно превышает финансовые затраты на строительство заводов по международным требованиям «с нуля».

Важным шагом является не только техническое переоборудование предприятий, но и принятие идеологии GMP на всех уровнях, начиная от высшего руководства и заканчивая рабочими. Инвестиции должны быть сделаны не только в строительство зданий, но и в высококвалифицированный персонал.

Следующий важный момент — оценка соответствия предприятия со стороны контролирующих органов, что предполагает наличие обученного и компетентного инспектората в России, являющегося членом PIC/S — Конвенции по фармацевтическим инспекциям. Это значительно облегчит для российских предприятий работу с иностранными партнерами.

INPH: Как переход на стандарты GMP происходил в компании «Сотекс»?

В.С.: Бизнес-аргументы перехода на GMP для компаний — это возможность лицензионного сотрудничества с иностранными партнерами, развитие экспортного направления, разработка и создание инновационных препаратов.

Строительство завода Сотекс изначально планировалось в соответствии со стандартами GMP, поскольку существовала ориентация на выпуск конкурентоспособных и востребованных препаратов. Мы знали, что будем производить на заводе: у нас существовало несколько бизнес-проектов с известными фармпроизводителями.

INPH: Каковы «подводные камни» перехода на GMP? От чего следует предостеречь руководителей предприятий, планирующих переход на GMP?

В.С.: На мой взгляд, есть несколько вещей, которым нужно следовать.

Во-первых, уделяйте внимание анализу рисков и следуйте принципу «Семь раз отмерь, один отрежь».

Во-вторых, избегайте неоправданного увеличения количества документации: это может привести к потере контроля и ошибкам. Это то, что заставляет некоторых расшифровывать GMP как “Give More Paper”.

В-третьих, делайте производство и контроль качества «прозрачными». Любое отсутствие ответа на поставленный вопрос сигнализирует о том, что существует проблема, «серая зона», с которой необходимо работать.

И, наконец, не экономьте на персонале (как на его качестве, так и на количестве). Именно персонал — основной источник рисков, но, наряду с этим, — и главный инструмент достижения цели. Закладывайте разумное время для того, чтобы сформировалась дееспособная и слаженная команда.

По пути, избранному Сотексом, т.е. по пути строительства фармпредприятия, изначально соответствующего стандартам GMP, пошла также компания ЗиО-Здоровье (ГК Actavis), уже в 2006 г. получившая сертификат, подтверждающий полное соответствие условий производства правилам GMP EU. Тот же путь избрала компания Канонфарма продакшн, имеющая высокотехнологичное производство полного цикла, спроектированное, построенное и оснащенное в соответствии с требованиями GMP.

Для некоторых российских фармкомпаний, унаследовавших производственные площадки с советских времен, но имеющих при этом конкурентоспособный портфель и опыт сотрудничества с иностранными партнерами, очевиден и даже неизбежен путь постепенной реконструкции и модернизации имеющихся мощностей с целью их поэтапного перевода на стандарты GMP. Например,Акрихин в 2010 г. начал реализацию масштабной инвестпрограммы в объеме 28 млн USD по развитию и модернизации производства, которая, в том числе, обеспечит завершение перехода всего производственного комплекса компании на стандарты GMP.

Любопытно, но многие из флагманов советской фармпромышленности, переходя на новые экономические рельсы, создавали отдельные производственные участки, изначально построенные в соответствии с мировыми стандартами. На том же Акрихине в середине 90-х гг., после заключения лицензионного соглашения с компанией Bristol-Myers Squibb, было создано первое в стране совместное производство по выпуску сердечно-сосудистых препаратов, полностью соответствующее международным стандартам GMP и получившее сертификат GMP Германии.

В конце 90-х гг. компания Нижфарм после привлечения инвестицийЕвропейского банка реконструкции и развития построила «с нуля» цех по производству таблетированных лекарственных форм в соответствии с GMP.

Иной путь избрала, например, компания Лаборатория АНВИ (бывш. НПОАнтивирал). Она полностью ушла от собственной производственной деятельности и передала производство препаратов из своего портфеля различным компаниям, чьи производственные площадки полностью соответствуют стандартам GMP. У этого пути также немало последователей, что закладывает хорошую базу для лицензионного и контрактного фармпроизводства в России.

Заключение: Похоже, что мы дожили до времен, когда «GMP-скептики» получили весомые доказательства того, что внедрение стандартов GMP в российском фармпроизводстве неизбежно. Более того, четко указан «дедлайн»: 2014 г. Однозначно позитивным является ожидание того, что в указанном году будет принят единый стандарт GMP, носящий не рекомендательный, а обязательный характер для всех локальных предприятий, которые захотят продолжить легальную деятельность на рынке.