Пример функционирования CARC-каналов. SERCA — кальцивый насос; RyR, IP3R и Orai1 — кальцивые каналы; STIM1 — кальциевый сенсор; iPLA2b — кальций-независимая фосфолипаза, проводящая сигналы к мембране. (Илл. Boston University.)
Учёные медицинского факультета Северо-Западного университета (США) выявили новую и, как оказалось, очень важную роль, которую по совместительству исполняет один из ключевых протеинов иммунной системы. Протеин, регулирующий рутинную функцию внутри клетки, является важнейшим фактором для другой критической стадии активации иммунной системы.
Этот протеин, STIM1, как было давно установлено, призван реагировать на изменение в содержании ионов кальция в клетках иммунной системы, которое возникает в ситуации, когда тело вынуждено сопротивляться патогену. В таких случаях STIM1 открывает особые каналы в клеточной мембране, получившие название CRAC-каналов, чтобы обеспечить свободное движение ионов кальция внутрь клетки.
Впрочем, команда учёных под руководством Мурали Пракрия, ведущего сотрудника кафедры молекулярной фармакологии и биологической химии, обнаружила, что STIM1 не только открывает ионные каналы, но и сам отвечает за обеспечение эксклюзивной селективности по отношению к ионам кальция внутри них. Подробности открытия изложены в январском номере журнала Nature.
Работа иллинойсских учёных вполне тянет на фундаментальный сдвиг в понимании того, как вообще функционируют ионные каналы. Ведь прежде считалось, что их селективность — это неизменная природная данность, которая никак не связана с процессом открытия каналов.
Для начала в исследовании на людях была продемонстрирована исключительная важность для активации иммунной системы как самих CRAC-каналов, так и протеина STIM1. Оказалось, что основной функционал иммунной системы может быть полностью нарушен при блокировании STIM-протеина в клетках иммунной системы. По сути, именно это наблюдение подсказало наличие некоего ранее неизвестного механизма, с помощью которого осуществляется полезная работа CRAC-каналов. Всё это, будем надеяться, позволит создать новые направленные терапевтические методы для более широкого спектра медицинских случаев.
Чтобы узнать о том, что STIM1 отвечает как за открытие CRAC-каналов, так и за их селективность по отношению к ионам кальция, учёным пришлось создать клетки с мутировавшими CRAC-каналами, спланированными так, чтобы оставаться открытыми всё время и без участия STIM1. В этом случае наблюдалась полная потеря каналом селективности: через него проходили и ионы натрия, и ионы калия. Когда же концентрация STIM1 в клетке искусственно восстанавливалась, возвращалась и селективность канала по отношению к ионам кальция. Дополнительным доказательством предполагаемого механизма послужил тот факт, что даже в обычных CRAC-каналах недостаток STIM1 приводил к потери селективности, позволяя другим ионам проникать в клетку.
Список возможных заболеваний, для которых необходимо использовать направленное подавление функций иммунной системы, обширен и включает в себя аутоиммунные недуги, а также многие типы аллергии. Кроме того, направленное воздействие на CRAC-каналы помогло бы усовершенствовать существующие методы, применяемые для супрессирования иммунной реакции, возникающей после операций по пересадке органов.
Заметим, что CRAC-каналы и их функционирование — это развивающаяся область, и нынешнее исследование, проведенное группой г-на Пракрия, сфокусировано лишь на проводимости ионов кальция, являющейся следствием работы STIM1. Очень может быть, что в клетках существуют и активно функционируют и другие игроки, которые, открывая те же CRAC-каналы, могли бы обеспечивать проход иным ионам, стимулируя другие функции клеток. Но это уже тема для следующего исследования, а пока, в дополнение к выявленному механизму селекции, учёные сообщили об идентификации молекулярной структуры барьера (молекулярного запирающего механизма) внутри CRAC-канала, который и обеспечивает его физическое открытие и закрытие. Заметим, что этот результат сам по себе замечателен, так как знание молекулярного строения той области канала, которая обеспечивает его открытие, совершенно необходимо для разработки средств направленного терапевтического воздействия на CRAC-каналы при лечении расстройств иммунной системы (точнее, не лечения, а купирования симптомов, что тоже, конечно, важно).
Загрузка...