Принцип работы ингибитора BRaf, прерывающего сигнальную цепь (иллюстрация Medscape.org).
Человеческое тело прекрасно справляется с задачей генерирования новых клеток взамен отживших срок. Для того чтобы решить, когда и где необходимо создать новые клетки, «взрослые» клетки вступают в коммуникационный (сигнальный) контакт друг с другом. Однако ошибки в коммуникации (сигнальных путях) зачастую приводят к неконтролируемому клеточному росту и являются базисом многих онкологических заболеваний.
Учёные с медицинского факультета Техасского университета (США) совершили, пожалуй, ключевое открытие в области сигнальных клеточных путей, используемых в борьбе с меланомой и некоторыми другими быстро распространяющимися злокачественными опухолями.
В статье, опубликованной в журнале Current Biology, исследователи сообщают о том, что им удалось выяснить, почему популярный класс медицинских препаратов ингибиторов тирозинкиназы BRaf (см., к примеру, Zelboraf), широко применяемых при лечении меланомы, не всегда работает, а в некоторых случаях, что гораздо страшнее, даже ускоряет рост опухолей. И дело тут, как оказалось, совсем не в постоянных мутациях гена BRaf, о которых уже сообщалось.
По статистике Американского онкологического общества, ежегодно меланома расправляется с 9 000 человек в одних только Соединенных Штатах.
Сигналы о необходимости продолжения клеточного роста (деления клеток) поступают в ядро с поверхности клеточной мембраны по цепи последовательно активируемых протеинов, которые и формируют внутриклеточную сигнальную цепь (сигнальный путь). Так, команда на деление для генерации новой клетки коммутируется цепью, состоящей из четырёх протеинов (Ras ? BRaf ? MEK ? ERK). Проблема возникает при мутации одного из двух первых генов (кодирующих соответствующие протеины) в цепи. Когда любой из первых двух генов постоянно находится в «активированном» состоянии, вся сигнальная цепь застревает в состоянии «включено».
Хорошая новость, как мы знаем, заключается в том, что врачи имеют медикаментозные средства, способные блокировать работу второго протеина в сигнальной цепи — тирозинкиназы BRaf. При онкологии, вызванной мутациями в гене BRaf, применение ингибиторов этого протеина (типа Zelboraf) позволяет успешно лечить меланому, останавливая клеточное деление. Плохая же новость в том, что врачи не имеют средств для блокирования сигналов, подаваемых первым протеином коммутационной цепи — Ras.
Вот учёным и пришла в голову светлая мысль о проверке того, что происходит, когда ингибиторы BRaf применяются для лечения пациентов с мутациями в гене, кодирующем белок Ras. Оказалось, что ингибиторы BRaf не могут разрывать сигнальные цепи в меланомных клетках с мутациями в гене Ras. Хуже того, использование этих препаратов лишь усиливает аномальную сигнальную активность! Что и объясняет встречающиеся парадоксальные (это для учёных, а для пациентов — смертельные) результаты лечения BRaf-ингибиторами.
Большинство образцов меланом, взятых техасскими учёными у многочисленных раковых больных, несли в себе мутации либо в гене BRaf, либо в гене Ras, и только в очень редких случаях в меланомных клетках присутствовали сразу обе мутации (медцентр Техасского университета включает крупнейший и, пожалуй, лучший в мире онкологический НИИ M.D. Anderson Cancer Center, так что материал для изучения был чрезвычайно обширным). Правда, мутации в гене Ras приводят к тому, что нормальный протеин BRaf всё время находится в «активированном состоянии». И любой врач, который примет в этой ситуации решение использовать ингибиторы BRaf, попросту убьёт пациента своими руками (логика проста: если я не могу блокировать мутанта Ras, то я всё равно могу блокировать постоянно активируемый им BRaf — а значит, разорву сигнальную цепь). Как, впрочем, и в случае мутаций в обоих генах.
Поэтому выход один (и хорошо бы с этой новостью ознакомиться российским врачам): прежде чем назначать ингибиторы BRaf при меланоме, необходимо провести генетический анализ клеток опухоли. Прислушайтесь, пожалуйста. Не берите греха на душу — не ленитесь!
Подготовлено по материалам Техасского университета.
Загрузка...