Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) широко применяются для лечения ревматических заболеваний. В терапии остеоартроза и ревматоидного артрита они проявляют большую эффективность, чем ненаркотические анальгетики. Однако профиль безопасности НПВП отличается серьезными недостатками — отрицательным влиянием на слизистую желудочно-кишечного тракта и негативным воздействием на работу сердечно-сосудистой системы. В связи с этим наиболее безопасным путем введения НПВП в организм являются накожные аппликации.
Для местного применения чаще остальных НПВП используют диклофенак [1]. Диклофенак обладает высокой противовоспалительной активностью наряду с флурбипрофеном, пироксикамом, индометацином и пирпрофеном [2]. При местном применении системная адсорбция диклофенака составляет примерно 6%. Содержание диклофенака в подкожной клетчатке и мышечной ткани после местного применения в 1,5 раза выше, чем при пероральном приеме; а концентрация диклофенака в плазме при этом в 50 раз ниже. Это свидетельствует о хорошем высвобождении диклофенака из гелей и достаточной проницаемости через кожные покровы.
Диклофенак в форме натриевой соли помимо выраженной противовоспалительной активности обладает мощным анальгетическим потенциалом, связанным с его влиянием на опиоидные рецепторы [1]. Диклофенак натрия переносится лучше, чем большинство неселективных НПВП, и сопоставим по этому показателю с селективными НПВП, такими как рофекоксиб и целекоксиб [3]. Это позволяет рассматривать диклофенак натрия в качестве «золотого стандарта» в лечении воспалительных и дегенеративных заболеваний суставов и позвоночника, а также делает его препаратом выбора при лечении ревматоидного артрита [1].
Из лекарственных препаратов с диклофенаком наиболее широко применяется Вольтарен Эмульгель. Концентрация лекарственного вещества в синовиальной жидкости после аппликации этого препарата достигает 770 нг/мл, а в плазме — только 27,6 нг/мл [3]. Необходимо отметить, что в Вольтарене Эмульгеле в качестве активного вещества используется диэтиламиновая соль диклофенака, которая лучше проникает через кожу, чем его натриевая соль. Однако высокая эффективность Вольтарена Эмульгеля связана, вероятно, и с составом использованных вспомогательных веществ. В связи с этим представляет интерес сравнительное изучение вспомогательных веществ наиболее распространенных на рынке препаратов диклофенака для местного применения.
Сравнительная характеристика вспомогательных веществ
Анализ листков-вкладышей препаратов диклофенака для наружного применения, наиболее широко представленных в аптечной сети (таблица), показал, что большинство из них (9 из 13) являются импортными и имеют существенно более высокую стоимость, чем отечественные.
Лекарственные препараты с диклофенаком натрия представляют собой прозрачные гели (42%), гели с добавлением небольшого количества жидкой гидрофобной фазы – эмульсионные гели (35%), а также мази (17%) и кремы (6%). Гелевые препараты не изменяют своих свойств при изменении температуры и не выделяют кристаллы лекарственных веществ при низких температурах. Они хорошо наносятся на кожу и, в отличие от мазей, легко смываются и не препятствуют кожному дыханию [2]. Существенным недостатком наносимых на кожу гелей является ощущение сухости и стянутости кожи после их высыхания. В случае неоднократных аппликаций на один и тот же участок кожи могут появиться зуд и раздражение.
Эмульсионные гели свободны от этого недостатка благодаря наличию в их составе гидрофобной фазы, препятствующей быстрому высыханию препарата. Ее наличие также обеспечивает длительность действия, снижая кратность нанесения. Таким образом, эмульсионный гель является перспективной лекарственной формой препарата с диклофенаком натрия для накожного нанесения. Вспомогательные вещества гелей и мазей диклофенака приведены в таблице.
Большинство производителей используют в качестве субстанции натриевую соль диклофенака как наиболее доступную. Субстанция диклофенака натрия описана в ведущих зарубежных фармакопеях: США, Британской, Европейской, Японской. Министерством здравоохранения РФ зарегистрировано 7 субстанций диклофенака натрия, производимых в Польше, Индии, Израиле и Испании [4].
В качестве основообразующих вспомогательных веществ лекарственных препаратов с диклофенаком натрия используют растворы производных целлюлозы (гидроксипропилцеллюлозы, гипромеллозы), карбомеров 940, 934 и Ареспола, а также полиэтиленоксиды (ПЭО-1500, ПЭО-400, ПЭО-4000) и их производные (макроголь, макроголь-7-глицерилкокоат).
Отечественные производители используют в качестве основы полиэтиленоксиды или гели карбомеров. Полиэтиленоксиды характеризуются высокой химической стойкостью, не препятствуют газообмену кожи и не нарушают деятельность сальных и потовых желез [5]. Они способны к активному взаимодействию с ЛВ, в т.ч. и с образованием твердых дисперсий, что может изменять растворимость лекарственных веществ в воде [5,6,7]. Однако полиэтиленоксиды обладают значительной осмотической активностью, что важно в первую очередь при лечении повреждений кожи в первой фазе раневого процесса. Так как препараты диклофенака не предназначены для лечения ран и их не рекомендуется наносить на поврежденную кожу, использование в качестве основы карбомеров представляется более рациональным.
Гели карбомеров нетоксичны, не обладают раздражающим или сенсибилизирующим действием, совместимы со многими органическими растворителями. Они не изменяют существенно свои структурно-механические свойства при смешивании с этанолом, пропиленгликолем, диметилсульфоксидом [8], глицерином, ПЭО-400 и ПЭО-1500 [9]. По сравнению с растворами полиэтиленоксидов гели карбомеров обладают небольшой осмотической активностью [10] и высокой вязкостью, позволяющей вводить в них гидрофобные жидкости по типу эмульсии без использования эмульгаторов в количестве до 5% [11].
Гидрофобным компонентом основ в препаратах диклофенака натрия (по данным листков-вкладышей) является жидкий парафин, а в качестве эмульгаторов выступают полисорбат-80 и цетилстеариловый спирт. Жидкий парафин очень хорошо сохраняет влагу в коже, но обладает плохими органолептическими свойствами – не впитывается, оставляет ощущение липкости и жирности, нарушает газо- и влагообмен в коже, что приводит к окклюзионному эффекту. В составах гелей используют также и другие увлажняющие средства: глицерин, молочную кислоту, пропиленгликоль. Глицерин при кратковременном контакте с кожей оказывает увлажняющее действие, но потом, наоборот, усугубляет сухость кожи, вытягивая из нее влагу. Молочная кислота снижает толщину рогового слоя эпидермиса и, как и пропиленгликоль, размягчает эпидермис [12].
Поскольку субстанция диклофенака натрия умеренно растворима в воде и легко растворима или растворима в полярных органических растворителях – метаноле и этаноле [4], то диклофенак натрия вводят в основу в виде раствора в неводном растворителе: изопропаноле, этаноле, пропиленгликоле, бензилбензоате. Наиболее часто используют изопропанол. Известно, что изопропанол токсичнее этанола в 2 раза. Основным симптомом отравления является светобоязнь. Для крыс LD50 составляет 5,74 г/кг. Описаны случаи смертельных отравлений не только при приеме изопропанола per os, но и при втирании мази, содержащей изопропанол. Возможны и аллергические реакции в виде контактного дерматита [13]. Введение неводных растворителей может быть связано не только с необходимостью растворения диклофенака, но и с тем, что некоторые из них проявляют антимикробную активность. Так, 60% всех гелей, 75% эмульсионных гелей и 25% мазей изготавливают без консервантов, что может быть обусловлено наличием в них таких растворителей, как спирт бензиловый или пропиленгликоль. Спирт бензиловый проявляет антимикробную активность в отношении грамположительных бактерий и некоторых видов грамотрицательных бактерий. Антимикробное действие пропиленгликоля более слабое, и он может использоваться в качестве консерванта, только если введен в состав в больших количествах [14].
Ряд препаратов содержат усилители проницаемости кожных покровов для диклофенака натрия – кислоту молочную 40%, пропиленгликоль, бензилбензоат. Иногда в состав препаратов включают диметилсульфоксид, который, наряду с диклофенаком натрия, производители позиционируют как действующее вещество. Диметилсульфоксид может оказывать как самостоятельное противовоспалительное действие, так и использоваться в качестве усилителя проницаемости кожи для диклофенака натрия [1,15]. В литературе имеются сведения о том, что использование для накожных аппликаций состава с диклофенаком и диметилсульфоксидом является эффективным [1].
В качестве антимикробных консервантов в некоторых гелях используют кислоту молочную или нипагин, в эмульсионных гелях и мазях с диклофенаком натрия – смесь нипагина с нипазолом.
Молочная кислота оказывает сравнительно слабое антимикробное действие. Консервирующий эффект проявляется при ее концентрации в лекарственном препарате более 0,5%. Она активна в отношении бактерий, главным образом анаэробных. Для защиты от грибов и плесени молочную кислоту используют в сочетании с другими консервантами [14].
Наиболее часто в качестве консервантов в лекарственных препаратах с диклофенаком используются парабены. Антимикробные свойства парабенов основаны на ингибировании транспорта через микробную мембрану и подавлении функций митохондрий. Нанесенные на поверхность кожи парабены достаточно быстро проходят сквозь эпидермальный барьер и при длительном использовании склонны накапливаться в эпидермисе и дермальном слое кожи [16]. Спектр действия каждого из парабенов имеет свои особенности. Так, нипагин лучше подавляет рост плесневых грибов, а нипазол — дрожжевых [14]. Чаще всего их применяют в виде синергических смесей метил- и пропилпарабена в соотношении от 2:1 до 4:1. Максимальная дозировка: 0,4% (если используется один вид парабена) или 0,8% (если используется смесь парабенов). Эффективными синергистами для парабенов являются также пропиленгликоль, различные антиоксиданты, бензиловый и фенилэтиловый спирты [17]. При совместном применении двух или нескольких парабенов происходит комплементарное перекрывание их антимикробных спектров, а дополнительное введение синергистов приводит к получению всеобъемлющей консервирующей системы. Парабены отличаются низкой тоскичностью, эффективностью в широком диапазоне рН, невысокой стоимостью [18]. Однако из-за наличия в их молекулах гидроксильной группы они могут вступать в реакцию с белками, некоторыми неионогенными поверхностно-активными веществами, этоксилированными соединениями, эфирами целлюлозы, лецитином, ионами железа, а также активно адсорбироваться полиэтиленом упаковки, что, безусловно, надо учитывать при выборе последней.
В настоящее время наиболее распространенными на рынке являются 4 отечественных препарата диклофенака натрия, 2 из которых изготовлены на основе полиэтиленоксидов, обладающих выраженной осмотической активностью, что может усиливать побочные эффекты в виде кожного зуда и жжения из-за дегидратации кожи. В составе геля Дикловит использованы изопропанол и молочная кислота, что сообщает препарату неприятный запах и может способствовать усилению аллергических реакций. Мазь Ортофена 2%, выпускаемая объединением «Зеленая Дубрава», компанией «Вертекс» и «Московской фармфабрикой», отличается большей концентрацией диклофенака натрия, чем у других производителей, и содержит бензилбензоат, который является сильным местнораздражающим средством.
Таким образом, на сегодняшний день на фармацевтическом рынке не существует отечественного препарата с диклофенаком натрия, обладающего хорошими органолептическими свойствами. Проведенный анализ свидетельствует, что эффективный препарат с диклофенаком натрия для местного применения должен представлять собой эмульгель, состоящий из раствора карбомера, гидрофобной фазы, эмульгатора и консерванта. Количество органического растворителя для растворения диклофенака натрия должно быть минимально достаточным.
Литература
1. Горячев Д.В. Эффективность и безопасность нестероидных противовоспалительных препаратов в лекарственных формах для наружного применения / Д.В. Горячев // Хим.-фарм. журнал. – 2007. – №11. – С. 1837 – 1841.
2. Насыбуллина Н.М. Нестероидные противовоспалительные препараты и их лекарственные формы / Н.М. Насыбуллина // Хим-фарм. журнал. — 1999. — №2. – С. 30-35.
3. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон НПВП в современной ревматологии / В.В. Бадокин // РМЖ. – Т.15. – №5. – 2007 .– С. 335-339.
4. Карманова Т.М. Сравнительная оценка уровня требований к качеству диклофенака натрия / Т.М. Карманова, Е.Л. Ковалева, Н.П. Садчикова, В.Л. Багирова // Фармация. – № 10. – 2002. – С. 13-15.
5. Попков В.А. Твердые дисперсии с полиэтиленгликолями в фармации/ В.А.Попков, В.Ю. Решетняк, Н.Н. Краснюк, Ю.В. Сковпень. // Фармация. — 2005. — №3. – С. 39-42.
6. Гаврилин М.В. Исследование влияния взаимодействия ВМС с лекарственными веществами на их биофармацевтические характеристики. — Автореф.дисс. на соиск.уч.ст.докт.фарм.н. — Пятигорск, 2001. – 43 С.
7. Сковпень Ю.В. Исследование твердых дисперсий малорастворимых лекарственных веществ. — Автореф.дисс. на соиск.уч.ст.канд.фарм.н. – Москва, 2002. – 21 С.
8. Насыбуллина Н.М. Экспериментально-теоретическое обоснование технологии и состава геля пироксикама / Н.М. Насыбуллина, К.В. Алексеев, М.М. Астраханова // Фармация. — 1998. — №5. – С. 20-22.
9. Алексеев К.В. Изучение осмотической активности гелей на основе редкосшитого акрилового полимера / К.В. Алексеев, О.Л. Бондаренко // Фармация. — 1989. — №1. — С. 22-25.
10. Джавахян М.А. Разработка составов и технологии мягких лекарственных форм гипорамина.- Автореф.дисс.на соиск.уч.ст.канд.фарм.н. — Москва, 2006. – 21 С.
11. Кусова Р.Д. Разработка геля и эмульсионной мази с маслом лоха // Фармация. — 2006. — №6. — С. 30-32.
12. Центурион С. Увлажняющие средства / С. Центурион, Р. Шварц, И. Томас // Косметика и медицина. — 2002. — №5. — С. 26-38.
13. Вайсберг А., Проскауэр Э., Риддик Дж., Тупс Э. Органические растворители. Физические свойства и методы очистки. — Москва: Изд-во «Иностранная литература». — 1958.
14. Беликов О.Е. Консерванты в косметике и средствах гигиены / О.Е. Беликов, Т.В. Пучкова. – Москва: Школа косметических химиков. – 2003. – 250 С.
15. Гаврилин М.В. Методы получения и анализа диметилсульфоксида / М.В. Гаврилин, Г.В. Сеньчукова, Е.В. Компанцева // Хим-фарм.журнал. — 2000. — т.34. — №9. — С. 35-38.
16. Белякова А. Парабены – новые исследования, новые сомнения…/ А. Белякова, В. Мелихова, С. Хоронжак // Косметика & медицина. – 2007. — №6. – С. 56-57.
17. Легин Г.Я. Консервация косметических изделий и эффективные современные консерванты // Г.Я. Легин, Н.М. Шехтман, В.М. Андреев. – Пищевая промышленность. Серия 8. Парфюмерно-косметическая и эфирномасличная промышленность. Обзорная информация. – 1983, выпуск 3, 36 С.
18. С.5 07.01. – 19Р2.31 О применении парабенов. The truth about parabens / I toe Rudi (англ.) Spec.Chem. Mag. 2005, 25, №10, C. 22-26. Англ.
Таблица — в приложении
Файл: Загрузить (51 кбайт)
Автор:Е.С. СМИРНОВА, Р.А. ШЕРСТЮК, Б.Л. МОЛДАВЕР, С.-Петербургская химико-фармацевтическая академия
Загрузка...