Медицинская газета, Москва, 12 Октября 2007.
Автор: ИРИНА СТЕПАНОВА Далеко не всегда дженерик является точной копией оригинального препарата
За последнее десятилетие количество зарегистрированных препаратов в России увеличилось в 5 раз и составляет около 17 тыс. наименований. Более 75% из них — дженерики. Подобная ситуация характерна не только для нашей страны, это общая тенденция: значительную часть оборота мирового фармрынка составляют не оригинальные препараты, а их более дешевые копии. К примеру, в США на дженерики приходится более 12% продаж ЛС, в странах Европейского союза этот показатель колеблется в пределах 30-60%. Во многом это обусловлено объективными причинами. Новых оригинальных лекарств не так-то много, поэтому производство дженериков — естественный процесс. Кроме того, применение воспроизведенных препаратов приводит к существенной экономии средств. По данным Бюджетного управления конгресса США, применяя дженерики, американцы ежегодно экономят 8-10 млрд долл., что сопоставимо с годовым оборотом лекарств на российском фармрынке. Тем не менее реальная клиническая практика убеждает в том, что между оригинальным препаратом и дженериком, а также между разными дженериками существует очень большая разница.
Трудный выбор Одно из распространенных определений понятия «дженерик» сводится к тому, что это препарат, зарегистрированный на основании неполного досье (комплекта регистрационных документов). Иначе говоря, в мировой практике дженерики в подавляющем большинстве случаев не испытываются в клинике. По словам эксперта ВОЗ Андрея Мешковского, в недавнем прошлом их выпуск на рынок осуществлялся на основе допущения, «если состав и лекарственная форма воспроизведенного препарата весьма близки таковым инновационного, то и терапевтические свойства также должны быть аналогичны». Однако с течением времени стали все более четко формулироваться требования подтверждения терапевтической эквивалентности воспроизведенных лекарственных средств их инновационным аналогам, то есть препаратам, прошедшим клиническую оценку.
Согласно общепринятой практике, терапевтически эквивалентные ЛС должны соответствовать определенному набору требований. Прежде всего иметь доказанную эффективность и безопасность, быть фармацевтически эквивалентными и биоэквивалентными, иметь сходные инструкции по применению и самое главное — производиться в условиях GMP. Данные по терапевтической эквивалентности ЛС необходимы для повышения информированности специалистов, считает профессор Анатолий Дрожжин (НИИ молекулярной медицины ММА им. И.М.Сеченова).
— Сегодня в мире издается более 40 тыс. биомедицинских журналов, ежегодно в них публикуется около 2 млн статей, — говорит он. — Если разделить их количество на имеющиеся нозологии, то на каждую из них ежегодно приходится около 100-120 публикаций. Врачу крайне трудно разобраться в колоссальном объеме лекарственных препаратов и, соответственно, не менее трудно сделать выбор при назначении лечения конкретному больному.
«Оранжевая книга» Наибольший опыт в этом плане имеется в США. На сегодняшний день база Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) содержит список из 123856 маркетируемых на территории страны препаратов рецептурной группы и 300 тыс. безрецептурных препаратов. Зарегистрированные лекарственные товары с оценкой их терапевтической эквивалентности содержатся в так называемой «Оранжевой книге», которая ежегодно обновляется FDA и служит руководством для назначения терапии. В ней, в частности, указывается, что у лекарств, признанных терапевтически эквивалентными, следует ожидать эквивалентного клинического эффекта, независимо от того, являются ли они оригинальным или воспроизведенным продуктом. В 1998 г., когда было подготовлено первое издание этого руководства, высказывались предложения, чтобы на упаковке Л С или в инструкции указывалось, что препарат терапевтически эквивалентен, то есть взаимозаменяем. Тогда же FDA провело постмаркетинговые тесты более 400 образцов 24 наименовний брэндов и дженериков для оценки их качества, которые показали их соответствие утвержденным стандартам подлинности и качества. Но по прошествии нескольких лет, в 2004 г., FDA разослало более тысячи писем фармацевтическим компаниям с рекомендацией повторно оценить результаты исследований фармакокине-тики, которые проводились в период с 2000 по 2004 г. Как считают эксперты, около 20% всех брен-дированных и генерических мно-гоисточниковых лекарств не биоэквивалентны, а значит, не могут быть взаимозаменяемыми.
Проблема взаимозаменяемости препаратов выходит сегодня на первый план. По данным исследований, переход от брэндов к дженерикам в 68% случаев является доказанной причиной осложнений. Как пишет авторитетное медицинское издание «JAMA», исследование, проведенное в Великобритании, показало, что в результате проверки 2427 дженериков у них было выявлено 228 (!) различий, в итоге 84 препарата были отправлены на доработку. В другом исследовании, проведенном в 2005 г. в странах Европейского союза и Северной Америки, врачам и пациентам было предложено оценить идентичность оригинальных ЛС и дженериков; 66% пациентов и 44% врачей указали на ухудшение переносимости воспроизведенных препаратов, 69 и 45% соответственно -снижение эффективности. Влияние изменения состава на эффективность отметили 89% респондентов.
Нередко бывает так, что даже при полной биоэквивалентности оригинального препарата и дже-нерикаих клиническая эффективность может значительно отличаться. На действие препарата могут оказывать влияние вспомогательные вещества, а также посторонние примеси, наличие которых либо вообще не оценивается при регистрации, либо оценивается в очень ограниченном масштабе. Например, исследование, проведенное в Волгоградской медицинской академии, выявило, что эффективность разных дженериков эналаприла (на сегодняшний день их на российском рынке более 50) может отличаться в несколько раз, и для каждого из них, чтобы достигнуть целевого уровня АД, нужна разная суточная терапевтическая доза. Тем не менее все эти препараты до сих пор находятся в обращении на рынке.
Наш — самый лучший! Данные об отсутствии эквивалентности оригинального препарата и дженерика публикуются крайне редко, что вполне объяснимо. Между тем употребление терапевтически неэквивалентных препаратов чревато развитием серьезных побочных эффектов. В 2003 г. «The New England Journal» опубликовал шокирующие данные: только в США ежегодно умирает 100 тыс. человек и более 2 млн госпитализируется по поводу нежелательных побочных реакций (НПР) лекарственных средств. В соответствии с Федеральным законом «О лекарственных средствах» обеспечение безопасности ЛС в течение их «жизни на рынке» является общей задачей не только врачей и регулирующих органов, но также и производителей лекарств — владельцев регистрационного удостоверения. Тем не менее, как отмечалось на недавней коллегии Росздравнадзора, сегодня центры по мониторингу данных о побочных эффектах применения лекарственных средств реально работают только в двух регионах — Омске и Челябинске, в сентябре подобный центр открылся в Москве. Для сравнения, в США в 2005 г. FDA получило более 423 тыс. извещений о НПР. В России за аналогичный период -около 250. По словам главы Росздравнадзора Николая Юргеля, на базе уже работающих учреждений ведомство начнет создавать общероссийскую систему фармако-надзора. В эти центры должна будет поступать информация о нежелательных реакциях лекарственных средств от фармацевтических производителей, клинических фармакологов, аптечных работников, лечащих врачей, общественных и профессиональных организаций.
Положение осложняется тем, что врачи часто не обладают достаточными знаниями в области клинической фармакологии, способными подсказать правильный путь в выборе лекарства. Существенное давление на их выбор оказывают списки так называемых «льготных лекарств», а нередко и представители фармацевтических компаний, утверждающие, что их препарат самый лучший. Между тем опыт показывает, что в клинических исследованиях, спонсируемых производителями, чаще получают результаты в пользу нового лечения. Анализ 324 клинических исследований сердечно-сосудистых препаратов и устройств, опубликованных с 2000 по 2005 г. в журналах «JAMA», «The Lancet» и «The New England Journal of Medicine» (т. е. исследований, отвечающих критериям высокого качества), продемонстрировал, что результаты в пользу нового лечения получены в 67,2% исследований, финансируемых производителями,49% — финансируемых некоммерчес-кимиорганизациями (или государством) и 56,5% — при совместном финансировании. Сегодня крупные фармацевтические компании расходуют до 30% средств от объема продаж на маркетинг, что в 2 раза больше, чем на научные исследования и разработку новых ЛС. Только в США в 2006 г. фарм-компаниями было потрачено на эти цели 2,5 млрд долл. Ситуация настолько вышла из-под контроля, что ВОЗ выступила с инициативой о необходимости регистрации всех клинических испытаний. В документе, принятом по этому поводу подчеркивается, что «регистрация всех клинических испытаний и полное раскрытие ключевых элементов информации при регистрации имеют фундаментальное значение для обеспечения прозрачности медицинских исследований и выполнения этических обязательств перед пациентами и участниками исследований».
Гений фальсификации В США на клинические исследования государство тратит 18% от бюджета на здравоохранейие, фармкомпании — до 17% всех своих расходов. Согласно существующему порядку в течение 5 лет после выхода препарата на рынок необходимо провести фармакоэпидемиологические и фармако-экономические исследования ЛС. И только результаты этих исследований могут стать основой для взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Примером такого государственного финансирования КИ является масштабное исследование «CATIE», входе которого оценивалась эффективность и безопасность антипсихотических препаратов (оланзапи-на, кветиапина, рисперидона и зипрасидона) у больных шизофренией. Оно проводилось Национальным институтом психического здоровья США в течение 4 лет, и в нем было задействовано 57 медицинских центров. Результаты исследования показали, что эти препараты терапевтически эквивалентны, различия отмечались лишь в выраженности побочных эффектов ЛС.
Но, к сожалению, в мировой практике имеются и другие примеры, когда фармкомпании не спешат делиться информацией о проведенных исследованиях по вполне понятным причинам. В частности, опыт проведения КИ b педиатрии показывает, что существующий на сегодня перечень рекомендаций, в том числе Хельсинкской декларации, регламентирующей проведение этих исследований, не позволяет избежать ошибок, которые имеют место у взрослых пациентов. Основополагающий принцип врачебной этики «не навреди» становится здесь наиболее актуальным. Вот лишь один пример, который приводит профессор А.Дрожжин. По решению генерального прокурора Нью-Йорка Э.Спитцера «за повторное и постоянное мошенничество и сокрытие результатов КИ препарата пароксетин у детей», компания-производитель была оштрафована на 2,5 млн долл. Исследование показало, что прием этого антидепрессанта вызвал увеличение почти в 2 раза случаев суицида с летальным исходом, однако эти данные не были опубликованы.
Однако конфликт интересов отмечается и среди сотрудников регуляторных органов. По данным анкетирования, проведенного FDA, около 16% из 997 консультантов признались, что получали предложения от фармкомпании исключать либо искажать информацию о результатах КИ в соответствующих документах. Комиссией Конгресса США было выявлено более 700 случаев мошенничества в КИ, Британским генеральным медицинским советом -около 30 случаев. По оценке специалистов американского фонда «Health-Partners», до 30% ученых сознательно искажают результаты исследований терапевтических свойств лекарств. Естественно, не в лучшую сторону. Гением фальсификации называют доктора Роберта Фиддеса, который участвовал в 170 исследованиях, принесших ему несколько миллионов долларов. У этого «специалиста» имелся банк нормальных анализов крови и мочи, он также закупал культуры микроорганизмов, соответствующих критериям включения. Механизм фальсификации был отработан до мелочей. Соисследователи получали от Фиддеса подробные инструкции о том, как нарушать правила включения больных. К счастью, лжеисследователь был разоблачен. По решению суда он был оштрафован на 800 тыс. долл., 15 месяцев провел в заключении, после чего был выслан из страны.
«Две большие разницы» Какие меры должно предпринять медицинское сообщество, чтобы противостоять сложившейся ситуации? Ждать полити-1 ческой воли, усовершенствования законодательства, появления большого количества ресурсов, в том числе и финансовых, или уже сегодня попытаться улучшить регуляторную деятельность в целях извлечения максимальной пользы для улучшения здравоохранения? Обратимся к мнению профессионалов.
Профессор А.Дрожжин считает, что недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности инновационного препарата на дженерик. Производство дженерика пo GMP, фармакокинетическая и терапевтическая эквивалентность могут служить основой для терапевтической взаимозаменяемости и фармакоэкономической обоснованности этой замены. Утверждение о том, что дженерик гораздо дешевле оригинального препарата, не всегда соответствует действительности. К примеру, в Великобритании подсчитали, что переведение группы пациентов, страдающих эпилепсией, .на более дешевый дженерический препарат позволило сэкономить бюджету около 100 тыс. фунтов стерлингов. При этом на лечение побочных эффектов, возникших при применении этого препарата, и связанных с этим госпитализаций и оплатой больничных листов по уходу было потрачено 143 тыс. фунтов стерлингов. Вот такая «экономия».
Еще один шаг — создание доступной для всего врачебного сообщества базы — реестра групп дженериков (по аналогии с «Оранжевой книгой»), который будет содержать так называемый «список А» — дженерики, для которых имеются данные о фар-макокинетической и терапевтической эквивалентности, и «список В» — воспроизведенные препараты, по которым имеются только данные по сравнительной фармакокинетике (биоэквивалентности).
Кроме того, все дженерики с целью взаимозаменяемости и дальнейшего продвижения на рынке должны проходить IV фазу КИ. Для этого потребуется разработка унифицированного алгоритма таких КИ и критериев их статистической достоверности. При этом необходимо создание системы регистрации КИ и государственной инспекции КИ, а заказчиком и спонсором подобных исследований должны быть не только заинтересованные в продаже стороны, но и государство.
Загрузка...